Portaria n.º 562/89, de 20 de julho

Portaria n.º 562/89

de 20 de Julho

Tendo em vista a harmonização do direito interno com o direito comunitário em matéria de regulamentação de medicamentos de uso veterinário, foi publicado o Decreto-Lei n.º 387/87, de 28 de Dezembro, o qual dá cumprimento à Directiva n.º 81/851/CEE, de 28 de Setembro de 1981, e à Directiva n.º 87/22/CEE, de 22 de Dezembro de 1986.

A publicação daquele diploma torna imperiosa a sua regulamentação, nomeadamente no que respeita ao preceituado na Directiva n.º 81/852/CEE, de 28 de Setembro de 1981, segundo a qual os Estados membros da CEE devem adoptar normas e protocolos comuns sobre os ensaios analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos dos referidos medicamentos, permitindo que as autoridades competentes se pronunciem sobre as matérias em apreço na base de ensaios uniformizados.

Assim, do artigo 55.º do Decreto-Lei n.º 387/87, de 28 de Dezembro:

Manda o Governo, pelos Ministros da Agricultura, Pescas e Alimentação e da Saúde, aprovar o Regulamento dos Ensaios Analíticos, Tóxico-Farmacológicos e Clínicos dos Medicamentos de Uso Veterinário, constituído pelos anexos I e II.

Ministérios da Agricultura, Pescas e Alimentação e da Saúde.

Assinada em 4 de Julho de 1989.

O Ministro da Agricultura, Pescas e Alimentação, Álvaro Roque de Pinho Bissaia Barreto. - A Ministra da Saúde, Maria Leonor Couceiro Pizarro Beleza de Mendonça Tavares.

ANEXO I

Normas a que devem obedecer os ensaios analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos dos medicamentos de uso veterinário

1.ª PARTE

Ensaios analíticos (físico-químicos, biológicos e microbiológicos)

A - Composição qualitativa e quantitativa dos componentes

As informações e documentos que se devem juntar ao pedido de autorização, de acordo com a alínea a) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, serão apresentados conforme as indicações seguintes:

1 - Por composição qualitativa de todos os componentes de medicamento deve entender-se a designação ou a descrição seguinte:

1.1 - Do ou dos princípios activos;

1.2 - Do ou dos constituintes do excipiente, qualquer que seja a sua natureza e a sua quantidade (corantes, conservantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, antiaglutinantes, correctivos de sabor, aromatizantes, etc.);

1.3 - Dos elementos a utilizar para a obtenção da forma farmacêutica destinada a ser administrada ao animal;

1.4 - Estas indicações são completadas por informações úteis sobre o recipiente e eventualmente sobre o modo de fecho.

2 - Os componentes do medicamento deverão designar-se do seguinte modo:

2.1 - Para os produtos que figuram na Farmacopeia Europeia ou, na falta desta, na farmacopeia nacional de um Estado membro da CEE, obrigatoriamente pela denominação principal contida na respectiva monografia com referência à farmacopeia considerada;

2.2 - Para os outros produtos, pela denominação comum internacional recomendada pela OMS, podendo ser acompanhada de uma outra denominação comum ou, na sua falta, pela denominação científica exacta. Os produtos que não tenham denominação comum internacional ou denominação científica exacta serão designados por uma referência à origem e ao modo de obtenção, completados por todas as indicações úteis;

2.3 - Para as substâncias corantes, pela denominação e número de código constantes do anexo II.

3 - Por composição quantitativa de todos os componentes do medicamento segundo a forma farmacêutica, deve entender-se a designação, em peso ou em número de unidades internacionais, dos princípios activos, seja por unidade de administração, seja por unidade de peso ou de volume, e para os constituintes do excipiente, o peso ou o volume de cada um deles, tento em conta as especificações fornecidas no ponto B.

4 - A escolha da composição, dos constituintes e do recipiente deve ser explicada e justificada por dados científicos relativos ao desenvolvimento galénico. A sobredosagem no fabrico e a sua justificação devem ser indicadas.

5 - Estas indicações serão completadas pelos seguintes elementos:

5.1 - Para os medicamentos que devam ser administrados em gotas, pela quantidade de princípio activo contido no número de gotas que corresponde à dose recomendada;

5.2 - Para os xaropes, emulsões, granulados ou outras formas farmacêuticas a serem administradas por medidas, pelo peso de cada princípio activo por medida.

6 - Os princípios activos, no estado de compostos ou de derivados, serão designados quantitativamente pelo seu peso global e, se necessário ou significativo, pelo peso da ou das fracções activas da molécula.

7 - As unidades biológicas de produtos definidos não quimicamente, para os quais não exista documentação bibliográfica suficiente, serão expressas de modo a informar sem equívoco sobre a actividade da substância, descrevendo, por exemplo, o efeito fisiológico em que se fundamenta o método de doseamento.

B - Descrição do modo de preparação

A descrição sumária do modo de preparação, anexa ao pedido de autorização, por força da alínea a) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, é feita de modo a dar uma ideia satisfatória do carácter das operações efectuadas, comportando, no mínimo, os seguintes elementos:

1) A descrição das diversas fases de fabrico, que permita apreciar se os processos utilizados para a obtenção da forma farmacêutica não provocaram a alteração dos componentes. Em caso de fabrico contínuo, deverão ser incluídas todas as informações sobre as garantias de homogeneidade do produto final;

2) A fórmula de fabrico, com indicação quantitativa de todas as substâncias utilizadas, podendo as quantidades de excipientes ser dadas de maneira aproximada. Serão mencionados os produtos que desaparecem ao longo da fabricação;

3) Indicação das fases de fabrico nas quais são retiradas amostras com vista aos ensaios no decurso da fabricação, quando estes se tornem necessários ao controlo da qualidade do medicamento;

4) Estudos experimentais de validação do processo de fabrico, quanto se trate de um método de fabrico pouco corrente ou quando tal se apresente necessário tendo em conta o produto.

C - Controlo das matérias-primas

1 - Por matérias-primas deve entender-se todos os componentes do medicamento.

2 - As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização, de acordo com as alíneas c) e d) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, compreendem os resultados dos ensaios que se referem ao controlo de qualidade de todos os constituintes utilizados.

3 - As informações e documentos são apresentados conforme as seguintes indicações:

3.1 - Matérias-primas inscritas em farmacopeias:

3.1.1 - As monografias da Farmacopeia Europeia são obrigatórias para todos os produtos que nela figurem.

3.1.2 - Para os produtos fabricados em território nacional podem utilizar-se as monografias que constam da Farmacopeia Portuguesa.

3.1.3 - A correspondência dos componentes às prescrições da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um dos Estados membros da CEE é suficiente para aplicação das disposições da alínea d) do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário. Neste caso, a descrição dos métodos de análise pode ser substituída pela referência detalhada a farmacopeia em questão.

3.1.4 - Todavia, quando uma matéria-prima inscrita na Farmacopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados membros da CEE for preparada segundo um método susceptível de deixar impurezas não mencionadas na monografia da farmacopeia considerada, estas impurezas devem ser assinaladas com a indicação do teor máximo admissível e deve ser proposto um método de pesquisa apropriado.

3.1.5 - Se a substância não estiver descrita nem na Farmacopeia Europeia, nem na farmacopeia nacional em causa, pode ser feita referência a qualquer outra farmacopeia de países não integrador na CEE. Neste caso, a monografia utilizada será então apresentada e acompanhada, se for caso disso, por uma tradução feita sob a responsabilidade do requerente.

3.1.6 - Os ensaios de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser declarados no pedido de autorização para introdução no mercado. Estes ensaios devem permitir comprovar que cada lote de matérias-primas corresponde às exigências de qualidade da monografia da farmacopeia respectiva.

3.1.7 - No caso de uma especificação de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado membro da CEE não ser suficiente para garantir a qualidade do produto, podem ser exigidas ao responsável pelo lançamento no mercado especificações apropriadas.

3.2 - Matérias-primas não inscritas em nenhuma farmacopeia.

Os componentes que não figuram em nenhuma farmacopeia são objecto de uma monografia contendo cada uma das rubricas seguintes:

3.2.1 - A denominação da substância, que deve responder às exigências do ponto A, n.º 2, completada pelos sinónimos comerciais ou científicos.

3.2.2 - A descrição da substância, em conformidade com a utilizada na redacção de um artigo da Farmacopeia Europeia, será acompanhada de todas as justificações necessárias, nomeadamente no que respeita à estrutura molecular, se for caso disso; esta deve ser acompanhada de uma descrição adequada do método de fabricação sintético. No que respeita a produtos que apenas possam ser definidos pelo modo de preparação, este deve ser suficientemente pormenorizado, de modo a caracterizar um produto constante quanto à sua composição e aos seus efeitos.

3.2.3 - Os meios de identificação podem ser descritos por técnicas completas como as utilizadas no fabrico do medicamento e em ensaios de rotina.

3.2.4 - Os ensaios de pureza são descritos em função do conjunto das impurezas previsíveis, nomeadamente das que podem ter um efeito nocivo e, se necessário, daquelas que, tendo em conta a associação medicamentosa que é objecto do pedido, possam apresentar uma influência desfavorável sobre a estabilidade do medicamento ou interferir nos resultados analíticos.

3.2.5 - As técnicas de doseamento devem ser pormenorizadas, a fim de serem reprodutíveis aquando da comprovação. O material especial que vier a ser utilizado terá de ser objecto de uma descrição com eventual esquema de apoio, e a fórmula dos reagentes de laboratório é, se necessário, completada pelo modo de preparação.

3.2.6 - O desvio padrão do método, a sua fidelidade e os limites de aceitação dos resultados são definidos e eventualmente justificados tendo em conta as possibilidades e a evolução dos conhecimentos científicos.

3.2.7 - Nos produtos complexos de origem vegetal ou animal é necessário distinguir o caso em que as acções farmacológicas múltiplas necessitam de um controlo químico, físico ou biológico dos principais constituintes e o caso dos produtos que contenham um ou vários grupos de princípios com actividade análoga, para os quais pode ser admitido um método global de doseamento.

3.2.8 - As eventuais precauções especiais de armazenagem, assim como, se necessário, os prazos de conservação das matérias-primas.

D - Controlo durante o fabrico

1 - As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização, de acordo com as alíneas d) e e) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, compreendem, nomeadamente, os que se referem ao controlo que pode ser efectuado nos produtos intermédios de fabrico, com vista a assegurar a uniformidade das suas características tecnológicas e a regularidade do fabrico.

2 - Estes ensaios são indispensáveis para permitir controlar a correspondência entre o medicamento e a fórmula farmacêutica, desde que, a título excepcional, o requerente apresente uma técnica de ensaio analítico do produto acabado onde não constem as dosagens da totalidade dos princípios activos ou dos constituintes dos excipientes submetidos às mesmas exigências dos princípios activos.

3 - O mesmo se passa quando as verificações efectuadas no decurso da fabricação condicionam o controlo da qualidade do produto acabado, particularmente nos casos em que o medicamento definido pelo seu modo é essencialmente definido pelo seu modo de preparação.

E - Controlo de produtos acabados

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização, de acordo com as alíneas d) e e) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, compreendem, nomeadamente, os que se referem ao controlo efectudo no produto acabado e serão fornecidos de acordo com as seguintes indicações:

1 - Características gerais das diversas formas farmacêuticas:

1.1 - O controlo das características gerais efectuadas no decurso da fabricação figura obrigatoriamente nos ensaios do produto acabado.

1.2 - A título indicativo e sem prejuízo de eventuais prescrições da Farmacopeia Europeia ou das farmacopeias nacionais dos Estados membros da CEE, as características gerais que devem ser verificadas para as diversas formas farmacêuticas são mencionadas no n.º 5.

1.3 - Estes controlos incidem, sempre que sejam necessários, sobre a determinação dos pesos médios e dos desvios máximos, sobre os ensaios mecânicos, físicos ou microbiológicos, sobre as características organolépticas, tais como limpidez, cor e sabor, e sobre as características físicas, tais como densidade, pH e índice de refracção.

1.4 - Para cada uma destas características, as normas e os limites devem ser definidos, em cada caso particular, pelo requerente.

2 - Identificação e doseamento do ou dos princípios activos:

2.1 - A descrição da técnica analítica do produto acabado deve ser feita com suficiente pormenor para que sejam fielmente reproduzidos os métodos utilizados para a identificação e doseamento do ou dos princípios activos, seja sobre uma amostra média representativa do lote de fabrico, seja sobre um certo número de unidades de toma consideradas isoladamente.

2.2 - Em todos os casos, os métodos devem corresponder ao progresso científico e fornecer dados precisos e justificações quanto ao desvio padrão, à fidelidade do método analítico e aos desvios máximos tolerados.

2.3 - Em casos excepcionais de misturas particularmente complexas nas quais o doseamento de princípios activos, numerosos ou em pequena percentagem, necessite de pesquisas minuciosas dificilmente aplicáveis a cada lote de fabrico, admite-se que um ou vários princípios activos não sejam doseados no produto acabado, com a condição expressa de que os doseamentos sejam efectuados nos produtos intermédios de fabrico.

2.4 - Esta derrogação não pode ser extensiva à caracterização das ditas substâncias. Esta técnica simplificada é então completada por um método de avaliação quantitativa, permitindo às autoridades competentes verificar a conformidade do medicamento à respectiva fórmula.

2.5 - É obrigatória uma titulação da actividade biológica sempre que os métodos físico-químicos forem insuficientes para informar sobre a qualidade do produto.

2.6 - Quando as indicações fornecidas no ponto B apresentem uma sobredosagem importante em princípio activo no fabrico do medicamento, a descrição dos métodos de controlo do produto final implica, se for caso disso, o estudo químico ou mesmo tóxico-farmacológico da alteração sofrida por esta substância e, eventualmente, a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação.

3 - Identificação e doseamento dos constituintes dos excipientes:

Serão obrigatoriamente objecto de um ensaio limite superior os constituintes do excipiente abrangidos pela regulamentação das substâncias tóxicas ou que sejam utilizadas como conservantes.

Por outro lado, serão objecto de doseamento os que sejam susceptíveis de actuar sobre as funções orgânicas. Sendo necessário, os outros constituintes do excipiente serão objecto de caracterização.

4 - Ensaios de inocuidade:

Independentemente dos ensaios tóxico-farmacológicos apresentados com o pedido de autorização de introdução no mercado, os controlos de inocuidade (toxicidade anormal) ou de tolerância local no animal devem fazer parte do dossier analítico, sempre que sejam realizados por rotina para verificar a qualidade do medicamento.

5 - Características gerais que devem ser sistematicamente verificadas nos medicamentos, segundo a forma farmacêutica que apresentam.

As exigências abaixo mencionadas são feitas a título indicativo e sem prejuízo de eventuais indicações da Farmacopeia Europeia ou das farmacopeias nacionais dos Estados membros da CEE. Assim:

5.1 - Comprimidos e pílulas: cor e variação de peso; se necessário, tempo de desagregação, com indicação do método de determinação;

5.2 - Drageias: cor, aspecto e variação de peso; tempo de desagregação, com indicação do método de determinação;

5.3 - Cápsulas: cor, aspecto e variação de peso; tempo de desagregação, com indicação do método de determinação;

5.4 - Preparações acidorresistentes (comprimidos, cápsulas, granulados): além das exigências específicas para cada forma farmacêutica, as indicações respeitantes ao tempo de resistência e ao tempo de desagregação em condições de acidez variáveis (a diferentes pH), com indicação do método de determinação;

5.5 - Preparação com invólucro protector especial (comprimidos, cápsulas, granulados): além das exigências específicas para cada forma farmacêutica, a verificação da eficácia do invólucro de modo que se atinja o efeito desejado;

5.6 - Preparações de libertação progressiva do princípio activo: além das exigências específicas para cada forma farmacêutica, exigências respeitantes à libertação progressiva, com indicação do método de determinação;

5.7 - Hóstias, papéis e saquetas: natureza e variação de peso;

5.8 - Preparações injectáveis: cor, aspecto, pH, volume médio, tamanho limite das partículas para as suspensões, controlo de esterilidade e, se necessário, ensaio de apirogenia, com descrição dos métodos;

5.9 - Ampolas com conteúdo sólido: quantidade de medicamento por ampola e variação de peso; ensaios de esterilidade;

5.10 - Ampolas bebíveis: cor, aspecto e volume médio;

5.11 - Pomadas, cremes, etc.: cor, consistência, variação de peso, natureza do recipiente; controlo microbiológico, quando necessário;

5.12 - Suspensão: cor e ensaio de redispersibilidade sempre que haja formação de depósito;

5.13 - Emulsões: cor, tipo e estabilidade

5.14 - Supositórios, lápis e preparações para introduzir na cavidade uterina: cor, peso e variação de peso, zona de fusão e tempo de fusão, com descrição do método;

5.15 - Aerossóis: descrição do recipiente e da válvula, com indicação do debito; tamanho limite das partículas quando o medicamento se destina a inalação;

5.16 - Colírios, pomadas oftálmicas, banhos oculares: cor, aspecto, pH e controlo de esterilidade, com descrição do método. No caso das suspensões, tamanho limite das partículas;

5.17 - Xaropes, soluções: cor, aspecto, viscosidade ou densidade e pH;

5.18 - Pré-misturas para alimentos medicamentosos: além das exigências específicas para cada forma farmacêutica, todas as indicações úteis sobre as características da pré-mistura que possam permitir a preparação de um alimento medicamentoso suficientemente homogéneo e estável;

5.19 - Preparações destinadas a ser administradas por via intramamária pelo canal galactóforo: cor, consistência, peso do conteúdo, e para os produtos apresentados em dose unitária injectável: peso utilizável com desvio tolerado, controlo de esterilidade, determinação do pH.

F - Ensaios de estabilidade

As informações e documentos que se devem juntar ao pedido de autorização, por força da alínea e) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, são fornecidos de acordo com as seguintes indicações:

1) O requerente tem de descrever os ensaios que lhe permitiram determinar o prazo de validade proposto; no caso de pré-misturas para alimentos medicamentosos é conveniente fornecer igualmente, se necessário, as indicações que dizem respeito ao prazo de validade dos alimentos medicamentosas fabricados a partir destas pré-misturas, de acordo com o modo de emprego recomendado;

2) Sempre que o produto acabado for susceptível de originar produtos de degradação tóxicos, o requerente deve assinalá-los, indicando métodos de caracterização ou de doseamento;

3) As conclusões devem incluir os resultados das análises justificando o prazo de validade proposto em condições normais ou, se for caso disso, em condições especiais de conservação;

4) Deve ser apresentado um estudo sobre a interacção do medicamento e do recipiente em todos os casos em que pode ser encarado um certo risco, nomeadamente quando se trate de preparações injectáveis ou de aerossóis.

2.ª PARTE

Ensaios toxicológicos e farmacocinéticos

1 - A protecção do animal, enquanto ser vivo, deve ser tomada em consideração, todavia, aceita-se, no que respeita a medicamentos para uso veterinário, uma certa toxicidade e um certo risco para o animal, com a condição de que esta toxicidade não tenha consequências para o homem e quando o tratamento do animal se justificar pelo efeito terapêutico e ou económico.

2 - As informações e documentos que se devem juntar ao pedido de autorização, de acordo com a alínea e) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, constam dos capítulos I e II seguintes.

3 - As autoridades responsáveis devem zelar por que os ensaios de segurança sejam executados em conformidade com os princípios das boas práticas de laboratório reconhecidos pelo direito comunitário no domínio dos ensaios de substâncias perigosas ou, na sua falta, com os recomendados pela Organização de Cooperação e Desenvolvimento Económico.

CAPÍTULO I

Guia dos ensaios

A - Introdução

Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem pôr em evidência:

1) Os limites de toxicidade do medicamento e os seus eventuais efeitos laterais ou tóxicos, nas condições de emprego previstas para o animal, devendo estas ser calculadas em função da gravidade da patologia;

2) As suas propriedades farmacológicas numa relação qualitativa e quantitativa com o uso preconizado no animal;

3) Em que medida e durante quanto tempo depois do uso do medicamento existem resíduos nos produtos alimentares, obtidos a partir do animal, e quais são os seus eventuais efeitos nefastos para o homem bem como os inconvenientes para a transformação industrial daqueles produtos;

4) Todos os resultados devem ser reprodutíveis e generalizáveis. Na medida em que tal pareça justificar-se, podem ser utilizados cálculos matemáticos e estatísticos para a elaboração dos métodos experimentais e na apreciação dos resultados. Além disso, é necessário esclarecer os clínicos sobre a possibilidade de utilizar o produto em terapêutica e sobre os riscos ligados ao seu emprego.

B - Estudo da toxicidade

1 - Toxicidade por administração única (toxicidade aguda):

1.1 - Por prova de toxicidade por administração única deve entender-se o estudo qualitativo e quantitativo dos fenómenos tóxicos susceptíveis de serem encontrados, após uma única administração de ou dos princípios activos na proporção em que estes se encontram presentes no medicamento. Sempre que seja necessário, o produto apresentado sob a forma farmacêutica pode ser sujeito a uma prova de toxicidade aguda.

1.2 - A prova de toxicidade por administração única deve ser efectuada sobre, pelo menos, duas espécies de mamíferos de proveniência conhecida e por duas vias de administração, pelos menos. O estudo sobre duas espécies de mamíferos poderá ser substituído pelo estudo sobre uma espécie de mamífero e uma espécie animal de uma outra classe, à qual o medicamento é destinado. Uma das formas de administração deve ser a preconizada para o animal a que se destina e a outra uma via capaz de assegurar a reabsorção do produto. O estudo deve ser efectuado sobre um número igual de animais machos e fêmeas.

1.3 - Este estudo deve incidir sobre os sinais observados, nomeadamente os fenómenos locais. A duração de observação dos animais experimentais será determinada pelo experimentador como sendo suficiente para pôr em evidência deteriorações ou a cura dos tecidos ou dos órgãos, sendo geralmente essa duração de catorze dias, mas não inferior a sete dias, sem, todavia, expor os animais a sofrimentos prolongados. Os animais que morram durante o período de observação devem ser submetidos a autópsia, bem como todos os animais sobreviventes no fim do período de observação. Deve ser considerado um exame histopatológico para todos os órgãos que revelem modificações macroscópicas na autópsia. Deve ser obtido um máximo de informações a partir dos animais utilizados no estudo. Os ensaios de toxicidade por administração única devem ser efectuados de tal modo que os sinais de toxicidade aguda sejam postos em evidência e que as condições da morte sejam determinadas numa medida tão grande quanto possível. Deve ser efectuada uma avaliação quantitativa da dose letal aproximada nas espécies adequadas e devem ser obtidas informações sobre a relação dose-efeito; todavia, não se exige uma grande precisão.

1.4 - No caso de associação de princípios activos, o estudo é efectuado de modo a verificar se há ou não fenómenos de potenciação ou efeitos tóxicos novos.

2 - Toxicidade por administração repetida:

2.1 - As provas de toxicidade por administração repetida têm por objecto pôr em evidência as alterações funcionais e ou anátomo-patológicas subsequentes às administrações repetidas da substância activa ou da associação das substâncias activas consideradas e estabelecer as condições em que aparecem estas alterações em função da posologia.

2.2 - De um modo geral deve realizar-se, pelo menos, uma prova, cuja duração depende das condições de aplicação clínica e que tem por fim verificar os limites de inocuidade experimental do produto examinado no decurso do ensaio.

2.3 - O experimentador deve justificar a extensão e a duração dos ensaios, assim como as doses escolhidas.

2.4 - Se, todavia, tendo em conta o modo de emprego do medicamento, o experimentador responsável julgar conveniente não efectuar este ensaio, terá de fornecer uma justificação adequada.

2.5 - Os ensaios por administração repetida devem ser efectuados em duas espécies de mamíferos, uma das quais não deve pertencer à ordem dos roedores. O estudo em duas espécies de mamíferos pode ser substituído pelo estudo numa espécie de mamífero e numa outra espécie animal, à qual o medicamento é destinado. A escolha da ou das vias de administração deve ter em conta a ou as previstas para o uso terapêutico e as possibilidades de reabsorção. O modo e o ritmo das administrações e a duração dos ensaios devem ser indicados claramente.

2.6 - Devem ensaiar-se diferentes doses que permitam determinar a dose terapêutica (DE 50) e a dose que irá provocar toxicidade, de modo a determinar a margem de segurança do novo produto no animal.

2.7 - A apreciação dos efeitos tóxicos é feita com base no exame do comportamento, do crescimento, da fórmula sanguínea e das provas funcionais; particularmente daquelas que se referem aos órgãos excretores, assim como, eventualmente, com base nos relatórios de necropsia, acompanhados dos exames histológicos correspondentes.

2.8 - O tipo e a extensão de cada categoria de exame são escolhidos tendo em conta a espécie animal utilizada e o progresso da ciência.

2.9 - No caso de novas associações de substâncias já conhecidas e estudadas segundo as disposições da presente portaria, os ensaios por administração repetida podem, com justificação do experimentador, ser simplificados de modo adequado, salvo no caso em que o exame da toxicidade tenha revelado fenómenos de potenciação ou de novos efeitos tóxicos.

2.10 - As substâncias que se revelaram não nocivas no decurso de uma grande utilização em terapêutica humana ou animal de, pelo menos, três anos, e a seguir a exames controlados, são comparáveis às substâncias já conhecidas e estudadas de acordo com as presentes normas.

3 - Tolerância no animal a que se destina:

3.1 - Este estudo deve ser efectuado em todas as espécies animais às quais o medicamento é destinado.

3.2 - Tem por objectivo realizar, na ou nas espécies animais às quais o medicamento se destina, ensaios de tolerância local e geral, fixando uma dose tolerada, suficientemente grande para estabelecer uma margem de segurança adequada e sintomas de intolerância para a ou as vias recomendadas, na medida em que seja possível obter tais sintomas através do aumento da dose terapêutica. O protocolo das experiências deve compreender um máximo de indicações sobre os efeitos farmacológicos esperados e sobre os efeitos secundários indesejáveis. Estes devem ser calculados tendo em conta o valor eventualmente muito elevado dos animais da experiência. O medicamento deve ser administrado pelas vias adequadas para fazer aparecer os efeitos farmacológicos procurados.

3.3 - No caso em que os ensaios tenham de ser realizados em animais cujo preço unitário é elevado, a experiência pode ser efectuada utilizando o método sequencial a seguir discriminado.

4 - Método sequencial:

4.1 - Este método consiste em calcular uma dose teórica não letal para o animal considerado, tendo com base doses farmacologicamente eficazes determinadas aquando dos ensaios experimentais do medicamento, e tendo em conta as doses máximas toleradas, observadas aquando do estudo da toxicidade por administração única, de acordo com ponto B, n.º 1, do capítulo I da 2.ª parte («Estudo da toxicidade»).

4.1.1 - Aquela dose é então administrada a um animal que se mantém sob vigilância, a fim de se obter o máximo de informações sobre os efeitos do medicamento.

4.1.2 - Se o animal não manifestar sintomas de intolerância, repete-se a experiência noutro animal com uma dose mais forte, cujo nível é deixado à consideração do experimentador.

4.1.3 - Se o animal tolerar esta nova dose, a experiência prosseguir com uma dose ainda mais forte.

4.1.4 - O aparecimento, num dado momento, de sintomas de toxicidade permite revelar a dose que não deve ser ultrapassada. Se o animal morrer, repetir-se-á a experiência com uma dose mais fraca, e assim sucessivamente.

4.1.5 - Em todos os casos importa determinar uma posologia única que permita obter o efeito farmacológico desejável sem ser nocivo para o animal.

5 - Toxicidade fetal:

5.1 - Este estudo consiste em observar os fenómenos tóxicos e abortivos quando o medicamento em análise se destina também a ser administrado à fêmea no decurso da gestação.

5.2 - Quando os estudos experimentais realizados relativamente aos efeitos dos resíduos revelarem manifestações de toxicidade fetal ou quando outras observações, efectuadas fora destes estudos, conduzirem a uma dúvida sobre este assunto, poderão ser exigidos os ensaios no animal a que se destina. Estes poderão ser efectuados no âmbito dos ensaios clínicos.

6 - Exame da função reprodutora:

6.1 - A função reprodutora deve ser controlada de maneira adequada, se os resultados dos ensaios efectuados deixarem fazer suspeitar de alterações da fecundidade masculina ou feminina ou efeitos nefastos para a descendência.

6.2 - Um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico é considerado como um princípio activo.

C - Estudo das propriedades farmacológicas

1 - Farmacodinamia:

1.1 - Entende-se por farmacodinamia o estudo das variações provocadas pelo medicamento nas funções do organismo, quer estas sejam normais, quer experimentalmente alteradas.

1.2 - Este estudo deve ser efectuado seguindo dois princípios distintos:

1.2.1 - Por um lado, deve descrever de modo adequado as acções que estão na base das aplicações práticas preconizadas, exprimindo os resultados de forma quantitativa (curvas dose-efeito, tempo-efeito ou outras) e, tanto quanto possível, em comparação com um produto cuja actividade seja bem conhecida. Se um produto for apresentado como tendo um coeficiente terapêutico superior, a diferença deve ser demonstrada com o apoio dos limites de confiança;

1.2.2 - Por outro lado, o experimentador deve fornecer uma apreciação farmacológica geral da substância, visando especialmente a possibilidade dos efeitos secundários. Em geral, convém investigar as principais funções e esta investigação deve ser tanto mais aprofundada quanto as doses susceptíveis de provocar estes efeitos secundários mais se aproximarem das responsáveis pelas acções terapêuticas para as quais o produto é proposto.

1.3 - As técnicas experimentais, quando não são habituais, devem ser descritas de modo a permitir a sua reprodutibilidade, e o experimentador deve demonstrar o seu valor heurístico. Os dados experimentais são apresentados de maneira explícita e, para alguns tipos de ensaio, devem ser apresentados sob forma estatística.

1.4 - Salvo justificação apropriada, deve ser igualmente procurada a eventual modificação quantitativa dos efeitos resultantes da repetição das doses.

1.5 - As associações medicamentosas podem resultar quer de permissas farmacológicas, quer de indicações clínicas.

1.5.1 - No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve evidenciar as interacções que tornam a associação recomendável para uso clínico.

1.5.2 - No segundo caso, em que a justificação científica da associação medicamentosa resulta da experimentação clínica, deve ser investigado se os efeitos esperados da associação podem ser postos em evidência no animal e, no mínimo, deve ser controlada a importância dos efeitos colaterais. Se uma associação comporta uma substância activa nova, esta última deve ter sido objecto de um estudo prévio e aprofundado.

2 - Farmacocinética:

2.1 - Entende-se por farmacocinética as transformações que as substâncias sofrem no organismo.

2.2 - A farmacocinética compreende o estudo da absorção, da distribuição, da biotransformação ou metabolismo e da eliminação dos produtos.

2.3 - O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado com a ajuda de métodos físicos, químicos ou biológicos, assim como pela observação da actividade farmacodinâmica do próprio medicamento.

2.4 - As informações respeitantes à distribuição e à eliminação são necessárias para os produtos quimioterápicos (antibióticos, etc.) e para aqueles cujo uso se baseia em efeitos não farmacadinâmicos, e em todos os casos em que as informações obtidas são indispensáveis para a administração de um medicamento no animal ou para a determinação dos resíduos nos géneros alimentares.

2.5 - No caso de novas associações de substâncias já conhecidas e estudadas segundo as disposições da presente portaria as pesquisas farmacocinéticas não são exigidas se os efeitos toxicológicos e a experimentação clínica o justificarem. São comparáveis às substâncias já conhecidas e estudadas segundo as presentes normas as substâncias que se tenham revelado eficazes e não nocivas no decurso de uma larga utilização de, pelo menos, três anos em terapêutica humana ou animal e na sequência de exames controlados.

D - Estudos dos resíduos

1 - Para aplicação da presente portaria, entende-se por resíduos todos os princípios activos ou os seus metabolitos que subsistem nas carnes ou noutros géneros alimentares provenientes do animal ao qual o medicamento em causa foi administrado.

2 - O estudo dos resíduos tem por objectivo deteminar se, e, eventualmente, sob que condições e em que medida, os resíduos subsistem nos géneros alimentares provenientes dos animais tratados, assim como os intervalos de segurança que devem ser respeitados para eliminar um risco para a saúde humana e ou os inconvenientes para a transformação industrial dos géneros alimentares.

3 - A avaliação do perigo apresentado pelos resíduos implica a determinação da presença eventual destes nos animais tratados nas condições normais de emprego do medicamento e o estudo dos efeitos destes resíduos.

1.º Determinação dos resíduos:

A determinação dos resíduos é efectuada tendo em conta, designadamente, os resultados dos ensaios farmacocinéticos. A tempos variáveis, depois da última administração do medicamento ao animal em experiência, as quantidades de resíduos presentes são determinadas com a ajuda de métodos físicos, químicos ou biológicos apropriados, as modalidades técnicas, a fiabilidade e a sensibilidade dos métodos utilizados devem ser determinadas. Os resultados devem ser verificados, na medida do possível, se tal tiver um valor prático, ao menos por amostragem em animais doentes, para os quais o medicamento é recomendado.

É indispensável propor modalidades de verificação praticáveis em exames de rotina e cujo limite de sensibilidade permita determinar com rigor nos produtos comestíveis de origem animal concentrações de resíduos que se julgue poderem afectar a saúde.

2.º Estudo dos efeitos dos resíduos:

1 - Toxicidade dos resíduos por via oral:

O estudo da toxicidade dos resíduos por via oral é conduzido de maneira diferente, conforme se trate de um medicamento eliminado sem transformação ou de um medicamento que é metabolizado. No primeiro caso, é possível actuar directamente no medicamento. No segundo caso, é preciso actuar também sobre os principais metabolitos que se encontram principalmente nos géneros alimentares. Quando estes não podem ser isolados ou sintetizados, o estudo da toxicidade deve ser efectuado de uma maneira diferente; neste caso, pode-se recorrer ao estudo da toxicidade de reserva.

Os ensaios devem ser efectuados por via oral sobre duas espécies de mamíferos, das quais uma não deve pertencer à ordem dos roedores.

A sua duração habitual e de três a seis semanas; se se actua directamente no medicamento ou num metabolito, as doses devem ser estabelecidas tendo em conta os resíduos realmente presentes e escolhidos, de modo que a dose mais elevada provoque, tanto quanto possível, efeitos nocivos e as doses inferiores permitam então situar a margem de tolerância animal.

Se recorrermos ao estudo da toxicidade de reserva, a graduação crescente das doses é limitada pela quantidade dos resíduos realmente presentes.

A apreciação dos efeitos tóxicos é feita com base no exame do comportamento, do crescimento, da fórmula sanguínea e das provas funcionais, em particular das que se referem aos órgãos excretores, assim como com base nos resultados das necropsias, acompanhadas dos exames histológicos. O tipo e a extensão de cada exame são escolhidos tendo em conta a espécie animal utilizada e o estado dos conhecimentos científicos.

2 - Outros efeitos dos resíduos por via oral:

Os efeitos dos resíduos sobre as funções de reprodução devem ser controlados nos roedores dos dois sexos.

2.1 - São indispensáveis experimentações para revelar efeitos cancerígenos:

2.1.1 - Para as substâncias que apresentem uma estreita analogia química com compostos reconhecidos como cancerígenos ou co-cancerígenos;

2.1.2 - Para as substâncias que, aquando do estudo de toxicidade por administração repetida, tiverem revelado manifestações suspeitas;

2.1.3 - Quando o estudo dos efeitos mutagénicos apresentar resultados que indicam a possibilidade de um efeito cancerígeno.

2.2 - São indispensáveis experimentações de modo a revelar efeitos teratogénicos:

2.2.1 - Para as substâncias que apresentem uma estreita analogia química com produtos reconhecidos como teratogénicos;

2.2.2 - Para as substâncias que, no estudo dos efeitos sobre as funções reprodutoras, tiverem provocado manifestações suspeitas;

2.2.3 - Para as moléculas novas que apresentem uma estrutura química sem analogia com os produtos conhecidos.

O estudo dos efeitos teratogénicos deve ser efectuado em, pelo menos, duas espécies de animais: o coelho (de uma raça sensível a substâncias reconhecidas como tendo uma toxicidade fetal) e o rato ou o ratinho (indicando a estirpe). As condições da experiência (número de animais, doses, momento de administração e critérios de avaliação dos resultados) serão determinadas tomando em consideração o estado dos conhecimentos científicos no momento da apresentação do processo e o nível da significação estatística que os resultados devem alcançar.

Para além disso, é necessário o estudo dos efeitos mutagénicos efectuado através de um teste adequado (por exemplo, Ames-Test) para avaliação dos riscos. É desejável o estudo dos fenómenos de alergia.

3 - Inconvenientes para a transformação industrial dos géneros alimentares:

Em certos casos pode ser necessário proceder a experimentações que permitam determinar se os resíduos apresentam inconvenientes para os processos tecnológicos aquando da transformação industrial dos géneros alimentares.

4 - Derrogações:

O estudo dos efeitos dos resíduos, em conformidade com os n.os 1, 2 e 3 anteriores, não é necessário se se verificar que o medicamento é rápida e completamente eliminado ou se a sua utilização for ocasional. Nestes casos, o intervalo de segurança será fixado em função das informações disponíveis, de modo que nenhum perigo seja de recear para os consumidores dos géneros alimentares.

E - Medicamentos para uso tópico

1 - No caso de um medicamento ser destinado a uso tópico, a reabsorção deve ser estudada no animal a que se destina. Se se comprovar que a absorção e a eventual entrada em circulação é irrelevante, os ensaios de toxicidade por administração repetida, os ensaios de toxicidade fetal e o controlo da função reprodutora, referidos nos n.os 2, 5 e 6 do ponto B, podem ser dispensados.

2 - Se o medicamento for reabsorvido em quantidade significativa, no que respeita aos resíduos ou à farmacodinamia (concentração) ou se for de esperar, nas condições de utilização previstas, uma absorção oral de medicamentos pelo animal, o medicamento deverá ser estudado em conformidade com as prescrições dos pontos B, C e D do capítulo I da 2.ª parte.

3 - Em todos os casos devem ser efectuados, após a aplicação repetida, ensaios de tolerância local que incluam observações histológicas. Quando exista a possibilidade de um medicamento que não é reabsorvido passar para um produto alimentar proveniente do animal tratado (implantes mamários, etc.), é necessário efectuar sempre a pesquisa dos resíduos em conformidade com a secção D.

F - Resistência

É conveniente fornecer os dados relativos ao aparecimento de organismos resistentes no caso de medicamentos (nomeadamente antimicrobianos) utilizados para a prevenção ou tratamento das doenças infecciosas.

CAPÍTULO II

Apresentação das informações e dos documentos

1 - Como em qualquer trabalho científico, o processo das análises toxicológicas e farmacológicas deve incluir:

1.1 - Um prefácio que permita situar o assunto, dos dados bibliográficos úteis;

1.2 - Um protocolo analítico detalhado contendo uma descrição dos métodos seguidos, dos aparelhos e do material utilizados, da espécie, da raça ou da estirpe dos animais, da sua origem, do seu número e das condições de ambiente e de alimentação, especificando, nomeadamente, se estão isentos de germes patogénicos específicos (SPE) ou tradicionais, assim como a justificação da eventual ausência de certos ensaios anteriormente referidos;

1.3 - Todos os resultados obtidos, favoráveis e desfavoráveis, os dados originais pormenorizados, de modo a permitir a sua apreciação crítica, independentemente da interpretação que lhes dê o autor; a título explicativo e exemplificativo, os resultados podem ser acompanhados de documentos que reproduzem traçados quimográficos, microfotografias, etc.;

1.4 - Uma apreciação estatística dos resultados, quando a programação dos ensaios a torne necessária, incluindo a dispersão;

1.5 - Uma apreciação objectiva dos resultados obtidos, fornecendo conclusões sobre as propriedades toxicológicas e farmacológicas do produto, as suas margens de segurança no animal em estudo e no animal a que se destina e seus eventuais efeitos secundários, e no âmbito da sua aplicação sobre as doses activas e as possíveis incompatibilidades;

1.6 - Informações que indiquem se as substâncias contidas no medicamento são utilizadas como medicamento em medicina humana; neste caso, é conveniente fazer um relatório de todos os efeitos verificados (incluindo os efeitos secundários) no homem e a causa dos mesmos, na medida em que possam ter importância para a apreciação do medicamento para uso veterinário, à luz, eventualmente, de resultados de ensaios ou de documentos bibliográficos; quando substâncias contidas no medicamento não forem ou já não sejam utilizadas como medicamento em medicina humana, é conveniente indicar as razões de tal facto;

1.7 - Uma descrição pormenorizada e uma discussão aprofundada dos resultados do estudo sobre a presença eventual de resíduos nos géneros alimentares e a apreciação dos perigos que apresentam para o homem. É conveniente tomar em consideração todos os elementos que possam ter uma certa importância, nomeadamente no que respeita aos hábitos alimentares e à taxa de contaminação por substâncias estranhas resultantes do meio ambiente. Esta descrição deve permitir, para cada aplicação aconselhada, formular propostas relativamente aos prazos de espera, que devem ser fixados com uma margem de segurança adequada, de modo que já não subsista qualquer resíduo nos géneros ou, se tal for impossível, de modo que seja eliminado todo o perigo para o homem através da aplicação de critérios de apreciação reconhecidos internacionalmente: dose sem efeito no animal, dose diária aceitável (DDA), margem de segurança 1:100, etc.;

1.8 - Todos os elementos necessários para esclarecer o melhor possível o clínico sobre a utilidade do produto proposto; a discussão será completada por sugestões relativas aos efeitos secundários e às possibilidades de tratamento das intoxicações agudas no animal a que se destina;

1.9 - Um resumo e referências bibliográficas pormenorizadas.

3.ª PARTE

Ensaios clínicos

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização, por força do disposto na alínda e) do n.º 3 do artigo 4.º do Regulamento de Medicamentos de Uso Veterinário, devem obedecer às seguintes disposições:

CAPÍTULO I

Guia dos ensaios

1 - Os ensaios clínicos têm como finalidade pôr em evidência ou verificar o efeito terapêutico do medicamento, definir com precisão as indicações e contra-indicações de acordo com a espécie e a idade, o modo de emprego, os eventuais efeitos secundários e a sua inocuidade nas condições normais de utilização.

2 - Os ensaios clínicos devem ser precedidos de ensaios toxicológicos e farmacológicos suficientes, efectuados de acordo com o disposto nas presentes normas e, quando possível, de ensaios efectuados de preferência sobre a ou as espécies animais a que o medicamento se destina. O experimentador deve tomar conhecimento das condições destes ensaios preliminares.

3 - Na medida do possível, os ensaios clínicos devem ser conduzidos utilizando animais-testemunhas (ensaios clínicos controlados); se tal se justificar economicamente, é conveniente comparar o efeito (terapêutico) obtido, tanto com os resultados dos ensaios com um placebo como com os verificados na ausência de tratamento e ou após medicação com um produto já utilizado e cujo efeito terapêutico é conhecido.

4 - Todos os resultados obtidos, tanto positivos como negativos, devem ser indicados, bem como os métodos utilizados para estabelecer o diagnóstico. Os resultados devem ser apresentados recorrendo a critérios quantitativos ou a critérios convencionais (sistema das cruzes, etc.).

CAPÍTULO II

Informações e documentos

As informações fornecidas relativamente aos ensaios clínicos devem ser suficientemente pormenorizadas para permitir uma apreciação objectiva.

1 - Fichas clínicas:

Todas as informações devem ser fornecidas por cada um dos experimentadores através de fichas de observação clínica, individuais para os tratamentos individuais e colectivas para os tratamentos colectivos.

1.1 - As informações fornecidas serão apresentadas do modo seguinte:

1.1.1 - Nome, morada, função e títulos universitários do experimentador;

1.1.2 - Lugar e data do tratamento efectuado, bem como o nome e morada do proprietário dos animais;

1.1.3 - Para os tratamentos individuais e, sempre que sejam efectuados, para os tratamentos colectivos, a identificação completa dos animais que são objecto de ensaio, nome ou número de registo, espécie, raça ou estirpe, idade, peso, sexo (para as fêmeas, indicar o estado de gestação, lactação, postura, etc.);

1.1.4 - Modo de criação e de alimentação, com indicação da natureza e da quantidade dos aditivos eventualmente contidos nos alimentos;

1.1.5 - Anamnese tão completa quanto possível; aparecimento e evolução das eventuais doenças intercorrentes;

1.1.6 - Diagnóstico e meios utilizados para o estabelecer;

1.1.7 - Sintomas e gravidade da doença, se possível, segundo os critérios convencionais (sistema das cruzes, etc.);

1.1.8 - Posologia do medicamento, modo e via de administração, frequência da administração e, eventualmente, precauções tomadas aquando da administração (duração da injecção, etc.);

1.1.9 - Duração do tratamento e período de observação subsequente;

1.1.10 - Todos os dados sobre medicamentos, para além do que esta a ser ensaiado, administrados no decurso do período de exame, quer prévia, quer simultaneamente com o produto testado e, neste último caso, sobre as interacções verificadas;

1.1.11 - Todos os resultados dos ensaios clínicos (incluindo os resultados desfavoráveis ou negativos), com indicação completa das observações clínicas e dos resultados dos testes objectivos de actividade (análises de laboratório, provas funcionais) necessários para a apreciação do pedido, devendo ser indicados os métodos seguidos, bem como o significado dos diversos desvios observados (diferenças de método, diferenças individuais, influência da medicação); a demonstração do efeito farmacodinâmico no animal não é suficiente, por si só, para justificar conclusões quanto a um eventual efeito terapêutico;

1.1.12 - Todas as informações sobre os efeitos secundários observados, nocivos ou não, bem como as medidas tomadas em consequência desse facto; a relação causa/efeito deve, se possível, ser estudada;

1.1.13 - Incidência sobre as funções dos animais (por exemplo: postura, lactação, fecundidade);

1.1.14 - Conclusão para cada caso individual ou, no caso de tratamentos colectivos, para cada caso colectivo;

1.1.15 - Se faltar uma ou várias das informações mencionadas nos números anteriores deste n.º 1, deve apresentar-se justificação.

1.2 - Quando, para certas indicações terapêuticas, o requerente puder demonstrar que não está em condições de apresentar informações completas sobre o efeito terapêutico, porque:

1.2.1 - As indicações previstas para o medicamento em causa ocorrem raramente;

1.2.2 - O estado actual do conhecimento científico não permite dar informações completas;

1.3 - A autorização de introdução no mercado pode ser emitida com as seguintes reservas:

1.3.1 - O medicamento em questão só pode ser dispensado por prescrição médico-veterinária e, em determinados casos, a sua administração só pode ser feita sob rigoroso controlo veterinário;

1.3.2 - A literatura e qualquer outra informação deve chamar a atenção do médico veterinário para o facto de não existirem ainda informações suficiente quanto a determinados aspectos expressamente referidos do medicamento em questão.

1.4 - O responsável pela introdução no mercado do medicamento para uso veterinário tomará todas as medidas adequadas para garantir que os documentos originais que tenham servido de base às informações fornecidas sejam conservados durante, pelo menos, cinco anos a contar da data do envio do processo à autoridade competente.

2 - Resumo e conclusões:

As observações clínicas referidas no n.º 1 devem ser resumidas recapitulando os ensaios e os seus resultados e indicando, nomeadamente:

2.1 - O número de animais tratados individual ou colectivamente, com distribuição por espécie, raça, estirpe, idade e sexo;

2.2 - O número de animais nos quais os ensaios foram interrompidos antes do termo, bem como o motivo desta interrupção;

2.3 - Para os animais sob controlo, especificar se estes:

Não foram submetidos a qualquer terapêutica;

Receberam um placebo;

Receberam um medicamento com efeitos conhecidos;

2.4 - A frequência dos efeitos secundários observados;

2.5 - Observações relativas à incidência nas funções (por exemplo: postura, lactação, fecundidade) quando o medicamento se destinar a ser aplicado em animais em relação aos quais o rendimento é um factor importante;

2.6 - Indicações precisas sobre animais testados que apresentem riscos especiais, devido à sua idade, ao seu modo de criação ou de alimentação, ao seu destino, ou cujo estado fisiológico ou patológico deva ser tomado em consideração;

2.7 - Uma apreciação estatística dos resultados quando a programação dos ensaios a tornar necessária.

3 - Por último, deve o experimentador apresentar conclusões gerais, pronunciando-se, no âmbito da experimentação, sobre a inocuidade nas condições normais de utilização, o efeito terapêutico do medicamento com todas as referências precisas e úteis sobre as indicações e contra-indicações, a posologia e a duração média do tratamento, bem como, se for caso disso, as interacções verificadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, as precauções especiais de utilização e os sinais clínicos de sobredosagem.

MATÉRIAS CORANTES PARA MEDICAMENTOS

ANEXO II

(ver documento original)